受体的饱和,
f龙源期刊网httpwwwqika
comc
因此,通过Fc介导消除的单抗通常表现出线性特征。研究发现4,非人源化抗体在与人体的FcR
相结合时较人源化抗体亲和力低,因此随着人源化程度的增加,单抗体内的消除半衰期(t12)显著延长。例如鼠源性单抗莫罗单抗的t12为1d,而人源化单抗阿达木单抗t12长达147~193d56。
靶点介导消除机制涉及到单抗与药效靶点间的相互作用。例如受体介导的细胞内吞作用时,一些可溶性的靶点表面具有多个重复表位,能够与两个或以上的抗体结合形成免疫复合物,在细胞吞噬作用下快速地对抗体进行消除。曲妥珠单抗、利妥昔单抗、吉妥珠单抗等表现出的非线性消除特征可能正是基于靶点介导消除机制。由于靶点介导消除方式具有可饱和性,对时间依赖性较强,因此,其在PK特征以及药效关系的影响上相较Fc受体介导的消除方式更具意义。
14毒性
单抗与小分子结构差异明显,其自身具有生物活性,表现出免疫原性、心血管系统毒性、肾脏毒性或其它毒性。利妥昔单抗在临床应用过程中的严重和潜在不良反应常见的是致命性液反应、肿瘤溶解综合征、心血管事件等7。研究表明8,曲妥珠单抗在临床应用过程中出现充血性心力衰竭的心脏毒性。国内单抗新药PD1(SHR1210)具有显著的抗肿瘤活性,但血管瘤不良反应严重,发生率高达793。研究表明9,大分子蛋白药物临床应用表现出肾脏毒性,造成肾的排泄困难。
单抗药物在临床研发过程中,发现不良反应和药效往往相关。对西妥昔单抗相关性皮疹机制的研究发现,皮疹的发生率高达90;同时多组临床研究证实,皮疹出现及其程度可能是单抗靶向药治疗临床获益的标志,皮疹越严重,提示药物疗效可能越好。
15免疫原性及糖基化修饰
151免疫原性(a
tidruga
tibody,ADA)
单抗药物在治疗过程中可引起免疫反应,刺激机体产生ADA。ADA的生成将进一步影响到单抗药物的PK特征,增加单抗的体内消除速率。研究表明,ADA对单抗药物PK行为的影响主要是由其表面抗原位点数目所决定,若只有1或2个抗抗体与单抗表面的抗原位点结合,单抗药物将延长至和内源性IgG相似的半衰期;若有3个或以上的抗抗体与单抗结合将形成免疫复合物并很快通过细胞的吞噬作用被消除。
此外,给药方式、剂量、疗程长短等因素与ADA的产生也具有相关性。相对于静脉注射而言,皮下注射以及肌肉注射可能导致更高的免疫原性反应。给药剂量与单抗的免疫原性之间的关系比较特别,随着单抗给药剂量的增加,ADA的生成反而减少。r