解,口服生物利用度极低,因此,通过静脉注射、皮下注射或肌肉注射等方式给药。静脉注射后通过淋巴管吸收转运是其最主要的吸收方式,淋巴系统的多孔性利于相对分子量较大的单抗药物在细胞间液对流作用下进行转运,而小分子药物则通常直接吸收进入毛细血管。
单抗药物皮下和肌内给药过程中,在组织间隙和淋巴转运时易受蛋白水解,由此产生“首过效应”,较静脉给药生物利用度降低。孙旭等2对重组抗肿瘤坏死因子α(TNFα)全人源单抗进行动物药代动力学研究,对皮下和静脉两种给药方式的体内暴露进行比较,结果发现,抗TNFα全人源单抗的皮下给药生物利用度为775,较静脉注射明显降低。研究表明,给药部位的分解代谢作用、细胞内吞作用、FcR
介导再循环作用等,是影响单抗生物利用度的主要因素。皮下或肌内给药时,单抗因溶解性差及给药体积受限,通常采用多次或多部位给药方式以保证给药的安全性和耐受性3。例如,奥马珠单抗皮下给药,临床单次用药剂量需超过150mg,采用多个注射部位分别注射的给药方案,从而保证最佳药效。利妥昔单抗等皮下制剂为提高给药剂量,辅以透明质酸酶的方式给药,以降解皮肤组织或肿瘤组织中的透明质酸,增强组织的通透性从而有利于药物扩散。单抗药物在皮下或肌肉注射给药方式中,随着给药剂量的增加生物利用度也随之增加,推测是细胞内吞作用或蛋白质分解酶降解过程具有可饱和性导致,对于此类单抗药物可考虑增加给药剂量从而提高生物利用度。
12分布
因单抗分子量大、极性大,体内分布难以通过扩散方式进入组织,主要通过细胞旁路转运或跨细胞转运分布到外周组织。研究表明,单抗药物主要在淋巴系统中以对流转运的方式进行吸收后,再由对流作用以及抗体细胞间的结合作用进行其在组织中的分布。
单抗药物稳态表观分布容积(Vss)在计算过程中,需选择合适的非房室模型或靶点介导药物处置模型(TMDD),用以降低Vss估计值和实测值之间的误差,因组织含量计算需同时考虑细胞间隙的分布以及与组织的结合或者进入细胞的量。有研究对快速结合假设(RB)、准稳态假设(QSS)以及米氏假设等进行总结,建立米氏假设TMDD模型准确描述单抗药物的体内分布数据。
13代谢与排泄
单抗药物肾小球滤过困难,其消除方式多是分解代谢。透过肾小球滤过分子量较小的单抗片段未直接排出体外,而是被肾脏再吸收或被近端小管的细胞代谢。研究表明,单抗体内的代谢消除方式分为Fc受体介导和靶点介导两种。单抗药物临床使用不会导致FcR
r