促成肾小球系膜细胞的增生和基底膜增厚，并同时促进反应性氧簇（ROS）产生，参与氧化应激，加速DN的进展4。
32多元醇旁路代谢激活
持续的高血糖状态可使醛糖还原酶激活，将葡萄糖转换为山梨醇和果糖，上述二者的积聚引致细胞内渗透压增加，伴细胞肿胀及受损，直接影响肾小球和肾小管功能5。
33蛋白激酶C
高血糖使二脂酰甘油生成增加，激活蛋白激酶C，诱导ROS合成，使细胞黏附因子在肾小球系膜细胞中的表达增加，促进白细胞在肾小球处聚集，加速肾小球损伤6。同时，肾脏的高滤过、高灌注和肾小球内高压的“三高”状态还使得细胞外基质合成增加。
34氧化应激
氧化应激与DM的许多并发症诸如DN、DM视网膜病变密切相关78。长期的高血糖状态可诱导ROS产生过多，进而促进肾组织的氧化应激状态形成，并借助多种途径参与肾组织损害，如肾小球血流动力学改变、基质重构、间质纤维化以及足细胞的损伤和炎症反应等。
4细胞因子和生长因子的作用
众多细胞因子的活化亦可能为DN发生的重要机制之一。可能与此有关的细胞因子包括转化生长因子β（TGFβ）、血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素（A
g）、血小板源性生长因子（PDGF）、肿瘤坏死因子α（TNFα）等。
41转化生长因子β
TGFβ是公认最重要的致纤维化因子，它介导了肾小球的增生、肥大和细胞外基质（ECM）的过度堆积，而研究表明DM患者TGFβ在肾小球系膜细胞和近端肾小管细胞的表达和活性均明显增加，可见TGFβ促进了DN的发生与发展。
42血管内皮生长因子
VEGF是一种作用于血管内皮细胞的特异性丝裂原，其调节血管生成及内皮细胞通透性的作用是通过作用于内皮细胞和系膜细胞上的受体VEGFR1～3而实现的。而糖尿病高血糖可
f龙源期刊网httpwwwqika
comc
通过直接激活蛋白激酶C途径来增加血管内皮生长因子的基因转录和蛋白表达，同时又可借助多种因素（如血管紧张素Ⅱ、TGFβ、PDGF、氧化应激等）的刺激上调VEGF的表达910。在体外，高糖可上调肾脏系膜细胞、内皮细胞、足细胞和远端小管细胞VEGF的合成与分泌11。而在对l型、2型糖尿病患者的长期观察中发现，二者均可见血清VEGF浓度的持续性，显著性升高。
43血管生成素（A
g）
A
g是新近发现的血管内皮细胞特异性生长因子，其家族成员有A
g1～4，其特异性受体为Tie1～2。而有研究证实A
gTie在调控和维持正常肾小球滤过功能中起着重要作用12。Wolf等13研究发现，球内高糖及机械牵张力的增加使A
gⅡ在足细胞周围生成，而同时A
gⅡ表达的增加引起了
ephrr