体的肝靶向
根据肝细胞对胆酸有很高的摄取能力这一特征利用胆酸将药物导向肝脏是一条有效途径。胆酸转运体包括位于人体小肠细胞的钠依赖性胆酸转运体hAsBT和肝脏细胞膜表面的钠离子牛磺胆酸转运多肽NTCP它能特异性地与胆酸及其一系列衍生物结合从而将其吸收进入细胞内部而发挥作用。近年来人们对以胆酸为载体的肝靶向药物的研究不断深入文献报道的有多肽、降脂药、抗病毒药、抗肿瘤药、降糖药及硝酸酯类药物等与胆酸结合的肝靶向药物12。通过细胞及动物实验研究表明药物与胆酸偶联后不同程度地增加了药物的肝吸收降低了药物的毒副作用。有些药物如胆酸与硝酸酯偶合物NCX1000已进入临床研究阶段13。抗HBV药物拉米夫定和抗肿瘤药铂螫合物的胆酸结合物的报道已经证实其结合物的稳定性和肝选择性靶向都有优异效果1415。
2肝的被动靶向给药
肝脏的被动靶向即又称为自然靶向是指载药微粒被巨噬细胞尤其是肝的Kupffer细胞摄取因此能通过正常生理过程运送至肝、脾等靶器官使药物浓集在非靶向部位如心、肾等器官含量较少而显著降低毒副作用。
21毫微粒
毫微粒是一种固态胶体药物释放体系是将药物溶解、夹嵌、包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒是毫微球和毫微囊的统称其粒径大小为10～1000
m由大分子物质构
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成并可作为药物载体。毫微粒具有被动靶向性主要在于其粒径大小粒径为50～200
m的毫微粒进入循环系统后并不直接释放入全身循环而是被网状内皮系统REs摄取使得大部分药物在肝脏内蓄积而实现靶向性。LiFQ等16用牛血清清蛋白包裹制成了阿魏酸钠毫微粒SFBSANP这种毫微粒的粒径为100～200
m包封率可80以上载药量为16体外缓慢释放药物体内组织分布显示SFBSANP在心、肺、脾中的浓度很低在肝中1h为662812h达8091是阿魏酸钠SF溶液型的25倍。另外杨云霞等1718以聚氰基丙烯酸正丁酯为载体制备了米托蒽醌毫微球并对其肝癌的抑瘤作用进行了评价结果显示毫微球明显降低了米托蒽醌的毒副作用提高了肝癌的抑制效果。虽然以毫微粒为载体来实现肝靶向具有相对简捷的制备工艺但是近年来对其的研究报道有所下降可能由于成型的制备工艺对于其他抗肝病药物达不到粒径范围要求使得其他药物制成毫微粒时肝靶向性不佳。
22固体脂质纳米粒
脂质体作为定向药物载体而发挥肝靶向性质已具有较长的历史。药物被脂质双分子层包裹后可选择性的被肝脏网状内皮系统吞噬使药物浓集于肝脏发挥肝靶向r