副产物多；（2）乙基化时溴乙烷较贵，且有氧烷化副产物产生；（3）与哌嗪缩合时会产生氯哌酸，影响质量与产率。下面是经硼螯合物生成诺氟沙星的改进工艺。
O
O
F
F
EMME
O
CH3
EtBr
Cl
NH2
Cl
N
H
OAc
OAc
O
O
B
O
O
F
O
CH3
F
HN
NH
AcO3B
O
Cl
N
Cl
N
F
NHN
OAc
OAc
B
OO
F
O
H
N
OH
N
HN
O
O
OH
N
该工艺原料仍以3氯4氟苯胺，且前三步和最后一步完全可以采用221中的成熟工艺，只是在第三步水解产物后再与醋酸、乙酐形成一个螯合物。实验证明，这一步的反应很充分，高达982，并且与哌嗪的缩合也更容易进行，从而使总收率达65以上。下面就上述反应中各步的工艺改进进行简述。
f31缩合环合反应及反环物的控制
O
O
F
O
CH3
环合物Cl
NH
的生产大多采用由氟氯苯胺与EMME在
150℃左右缩合再在高温下环合的合成路线该路线能避免由原甲酸三乙酯丙二酸二乙酯一锅化路线的边链副产物的产生但该法存在成环温度高且有反环物产生的弊端。该步骤收率能达95以上。
ClOO
F
OCH3
311反环物
NH
的控制
研究表明反环物的产生比例与使用溶剂和溶剂的量有关一般随溶剂量的增大而
减少。在实际生产中普遍选用了高沸点的白油作为溶剂并通过滴加缩合物的方式相对提高了成环时的溶剂倍数但生产过程受到溶剂温度、缩合物温度、供热情况、滴加速度、溶剂的套用次数等各种因素的影响和制约而且环合物如在高温时间过长会变黑甚至形成高分子状副产物因此如何选择适合设备条件的工艺控制点显得特别重要。
312环合温度的选择。
环合温度高达250℃以上给溶剂的选择造成难度目前大部分企业选用白油但
白油存在温度降低其粘度增大的特点给环合物4的溶剂分离和洗脱带来相对难度
溶剂洗脱不彻底残留的白油将影响以后反应及成品的澄清度。要彻底洗脱白油必须采
用二甲基甲酰胺等非质子溶剂。
32乙基化试剂的优化
由于环合物存在烯醇式和酮式两种结构，故进行乙基化反应时，会出现N乙基化
和O乙基化两种结果。一般而言，碱性条件有利于烯醇式生成，而酸性条件有利于酮
式生成，基于此原理有相关报道表明，如果使用比常规应用的无水K2CO3。碱性弱的无
水Na2CO3作为乙基化的脱酸剂，将会使O乙基化的生成含量比例大为减少，并且当乙
基化溶剂采用二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N一甲基吡咯烷酮，Na2CO3为脱羧剂，溴乙烷
为烷化剂时，可基本免于O乙基化的生成，其中选用DMSO和二甲基乙酰胺时效果最好，
O乙基化分别仅占总生成收率的1．57％和O．82％。
此外，此r