降解重新被转运到细胞膜上参与下一轮循环1。这种结合具有组织特异性、饱和性、分子特异性和种属性以末端为半乳糖残基或乙酰氨基半乳糖基的糖蛋白为载体与药物相结合获得药物载体共轭物这种共轭物在体内能被ASGPR所识别并结合从而发挥肝靶向作用。ASGPR为作用于靶点的肝靶向药物研究引起了药物研究工作者的极大重视24。
111半乳糖基聚合物的肝靶向由于半乳糖残基修饰药物在体内具有较强的稳定性以及其修饰较为方便且其修饰物具有较好的靶向性等诸多优点因此以半乳糖残基为配体修饰药物来实现肝靶向是去唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向研究中最多的5。磷酸伯氨喹PP是一类抗疟药其对间日疟原虫红细胞外期及各型疟原虫配子体均有较强的杀灭作用为防止复发及中断传播的有效药物。由于疟原虫红外期在肝实质细胞内发育以消耗辅酶Ⅱ为原料因此磷酸伯氨喹的作用在于干扰肝实质细胞内辅酶Ⅱ的还原过程使辅酶Ⅱ减少因而严重地破坏了疟原虫的糖代谢及氧化杀灭疟原虫。然而在常规剂量时磷酸伯氨喹容易引起疲倦、头昏、恶心、呕吐、腹痛、粒细胞缺乏以及急性溶血性贫血等严重不良反应使其临床应用受到一定限制。由于磷酸伯氨喹主要作用于肝实质细胞而发挥作用所以靶向技术将磷酸伯氨喹主要集中于肝实质细胞使其他组织中的浓度降低而减少其毒副作用的特点显得非常有意义。因此BhadraD等6将聚氧化丙烯树脂PPI连接的磷酸伯氨喹在外部用半乳糖残基进行修饰GalPPI后进而来研究其肝实质细胞的靶向性和其他组织的毒副作用研究结果发现GalPPI与未修饰的PPI相比显著延长了体外释放度GalPPI体外释放能持续5～6d而PPI只有1～2d溶血毒性实验表明GalPPI要比PPI溶血减少35～70倍因此可以说明GalPPI具有比PPI较低的溶血毒性。另外组织浓度分布数据显示2h后GalPPI在肝脏中的浓度为507±59而在脾和血液中的浓度分别为550±005和780±076PPI在肝脏中的浓度为2570±289在脾和血液中的浓度分别为340±036和2180±089这些数据说明GalPPI具有显著的肝靶向性并且由于GalPPI在其他组织中的浓度下降而显著减少了不良反应。该实验充分证明了以半乳糖残基修饰的药物具有显著的肝靶向性。
112N乳糖酰化壳聚糖为载体的肝靶向壳聚糖为天然阳离子海洋多糖由甲壳素脱乙酰基得到来源广泛且价廉无毒具有良好的生物相容性和可降解性可作为缓、控释的制剂载体材料。以壳聚糖为起始原料利用壳聚糖上的氨基与乳糖衍生物乳糖酸中的羧基进行酰化反应r