瘤患者。
从乌苯美司的结构式可以看出,分子中存在着两个手性中心(即2位和3位)。最早合成乌苯美司的报道是通过生物化学的细菌发酵培养4。近些年来,随着不对称合成的不断发展,越来越多的化学合成方法被报道出来5。在众多的不对称合成中,可以分为原料手性诱导不对称合成和不对称催化合成两类。
原料自带手性元素的不对称合成主要是将原料中原有的手性元素带入最终产物中,中间仅进行官能团的转化,手性不变。如以2S3R23环氧4苯基丁酸甲酯为手性源(图4),通过环氧开环,官能团转化得到2S3R2羟基3胺基4苯基丁酸,然后与L亮氨酸Leu苯甲酯反应得到化合物乌苯美司5c。
而不对称催化反应则是依靠手性催化剂,诱导非手性底物和试剂,直接向手性产物转化。在乌苯美司的不对称催化合成方法中,除了运用酶催化实现之外5j,大部分都与手性催化剂有关。如利用Shibasaki不对称He
ry反应(图5),以1硝基2苯基乙烷和乙醛酸乙酯为原料,R联萘二酚的金属镧配合物LaRBINOL为催化剂,反应生成2S3R3硝基2羟基4苯基丁酸乙酯,进一步转化成2S3R2羟基3胺基4苯基丁酸,继而与L亮氨酸苯甲酯生成乌苯美司5h。
随着“原子经济性”概念的不断深入人心,目前合成化学的研究重点逐渐转向探索新型的具有原子经济性的化学反应,多组分反应就是这些新型反应的其中之一。多组分反应是指三个或者三个以上起始反应物用一锅法(o
epot)在一起反应,并且所有反应物的主要原子都存在于最后的产物中,所以这类反应具有高原子经济性、高灵活性、高选择性和易操作性等特点。我们课题组一直致力于以重氮化合物(diazocompou
ds)为底物的多组分反应的研究工作,已经成功地通过三组分反应合成了β羟基α氨基酸7、β氨基α氨基酸8、α羟基β羟基羧酸9、α羟基β氨基酸10等一系列化合物,其中α羟基β氨基酸就是乌苯美司的基本骨架。
我们以苯基重氮乙酸乙酯、蒽基甲醇、亚胺为底物,醋酸铑(Rh2OAc4)和手性磷酸(图6中cat)为共同催化剂,一步反应生成具有两个手性中心的α羟基β氨基酸酯的基本骨架结构,再通过去保护基得到α羟基β氨基酸。这个结构虽然与乌苯美司的结构不是完全相同,但通过改变反应底物的取代基团,用这种三组分的方法合成乌苯美司也是可以实现的。我们课题组目前正在对这项工作进行探索,相信在不久的将来,就可以通过一步反应达到合成乌苯美司这种手性药物的目的。
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这种多组分反应仅用一步反r