许多可调控W
t信号分子合成的蛋白质,它们与靶细胞上的受体相互作用,而靶细胞的生理反应则来源与细胞和胞外W
t配体的相互作用。尽管发应的发生及强度因W
t配体,细胞种类及机体自身而异,信号通路中某些成分,从线虫到人类都具有很高的同源性。蛋白质的同源性提示多种各异的W
t配体来源于各种生物的共同祖先。经典W
t通路描述当W
t蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应,包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内βcate
i
水平的变化。DishevelledDSH是细胞膜相关W
t受体复合物的关键成分,它与W
t结合后被激活,并抑制下游蛋白质复合物,包括axi
、GSK3、与APC蛋白。axi
GSK3APC复合体可促进细胞内信号分子βcate
i
的降解。当“βcate
i
降解复合物”被抑制后,胞浆内的βcate
i
得以稳定存在,部分βcate
i
进入细胞核与TCFLEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。
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9HEDGEHOG信号通路Hedgehog基因是一种分节极性基因,因突变的果蝇胚胎呈多毛团状,酷似受惊刺猬而得名。哺乳动物中存在三个Hedgehog的同源基因:So
icHedgehogSHH、I
dia
HedgehogIHH和DesertHedgehogDHH,分别编码Shh、Ihh和Dhh蛋白。Hh蛋白家族成员均由两个结构域组成:氨基端结构域HhN及羧基端结构域HhC,其中HhN有Hh蛋白的信号活性,而HhC则具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。Hh前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成HhN及HhC两部分,其中HhC共价结合胆固醇分子、并将其转移到HhN的羧基端,随后在酰基转移酶的作用下HhN氨基端的半胱氨酸发生棕榈酰化。Hh蛋白只有通过这些翻译后的修饰过程才能获得完全功能。
Hh信号传递受靶细胞膜上两种受体PatchedPtc和Smoothe
edSmo的控制。受体Ptc由肿瘤抑制基因Patched编码,是由12个跨膜区的单一肽链构成,能与配体直接结合,对Hh信号起负调控作用。受体Smo由原癌基因Smothe
ed编码,与G蛋白偶联受体同源,由7个跨膜区的单一肽链构成,N端位于细胞外,C端位于细胞内,跨膜区氨基酸序列高度保守,C末端的丝氨酸与苏氨酸残基为磷酸化部位,蛋白激酶催化时结合磷酸基团。该蛋白家族成员只有当维持全长时才有转录启动子的功能,启动下游靶基因的转录;当羧基端被蛋白酶体水解后,就形成转录抑制子,抑制下游靶基因的转录。Smo是Hh信号传递所必须的受体。在无Hh、Ptc的情况下,激活Smo可导致Hh靶基因的活化;基因Smo突变时,可出现与Hh基因突变相同的表征。
目前发现的参与Hh信号转导的核内因子包r