气雾剂根据处方的需要,通常还添加助溶剂、表面活性剂等其他辅料。在处方研究时,应对这些辅料的种类和用量进行筛选确定,以排除对药品质量的影响。如处方中加入过量的吐温80可能会使整个体系的粘度增加,在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将直接导致给药剂量的不准确,影响药物的安全性和疗效。23原辅料的安全性评价对于未在国内外上市的原料药辅料或改变给药途径的原料药辅料,以及用量超过常规限度的辅料,在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究,不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。例如可采用合适的细胞模型,通过观察细胞形态学变化、细胞完整性和细胞活力来判断待测物质的安全性。24药物的粒度及微粉化工艺根据呼吸道生理结构,为使药物有效的分布或沉积在治疗部位,药物的粒度通常在7μm以下。粒度过大(大于10μm)或过小(小
4
f于05μm)可能会使药物不能有效沉积,疗效降低。对于混悬型气雾剂,首先要进行药物的微粉化处理。对于混悬型气雾剂,在处方筛选过程中,要求将药物粉碎在7μm以下,控制微粉化药物的粒度分布,求出d10d50d90的粒度分布数据。
常用的微粉化工艺有研磨法(球磨机、能流磨)、喷雾干燥法以及结晶法。在微粉化工艺中,对微粉化过程(饲料的速度、空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环时间、粉末的粒度、主药高温降解情况以及可能的微生物污染等)应该进行系统的研究;特别对于多晶型的药物,如晶型对药物的疗效有明确影响,则在使用研磨法进行微粉化处理时,应对药物晶型的变化进行详细的考察和研究。在利用喷雾干燥法进行微粉化处理,需要注意无定型物的产生,同时对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也需要在处方筛选时严加控制。此外,也应对微粉化后的粉末的粒度分布、流动性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性有必要的了解。
25水分和环境湿度的控制处方中的水分含量较高可能对气雾剂性能(例如化学稳定性、物理稳定性、可吸入性)有潜在影响。产品中水分的来源主要有:1)原料和辅料中带入;2)生产环境引入;3)容器和生产用具带入。所以在处方筛选过程中,应严格控制原料药和辅料的水分,也要避免生产环境以及生产用具、容器中水分的带进,以最大限度地避免水分带来的影响。26药物的聚集混悬型气雾剂的处方筛选过程中应关注药物的聚集和微晶的增长。作为混悬液,r