探索新型手性配体是不对称合成研究的重点内容。人们在探索新型手性配体的过程中发现,三种类型的手性骨架的不对称诱导效果一般是比较优异的:联萘骨架、螺二氢茚骨架以及二茂铁骨架。其中二茂铁骨架相比起其它两种骨架的不同之处在于它独特的平面手性。平面手性的二茂铁衍生物作为配体在现代不对称合成中占有十分重要的地位,大到工业化应用,小到新型反应探索,都有它们的用武之地。以二茂铁配体家族中最有名的Josiphos类配体为例,根据取代基的不同,目前已制备出150多种衍生物,其中有40种被选出来组成配体套装用于条件筛选以及公斤级规模的产品生产。值得一提的是,目前已知最大规模的对映选择性工业生产程序用到的正是二茂铁配体家族中赫赫有名的Josiphos类配体。
鉴于平面手性二茂铁无论是在学术界亦或是工业界的重要应用价值,如何高效地构建结构多样的平面手性二茂铁衍生物是一个特别重要的研究方向。目前合成平面手性二茂铁的策略主要有如下四种:手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化、手性配体控制的对映选择性邻位金属化、催化不对称CH官能化以及催化动力学拆分。下面将一一介绍。
手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化
在合成平面手性二茂铁的策略中,较早报道并且至今已发展德比较成熟的是手性辅基诱导的非对映选择性邻位金属化。首例二茂铁衍生物的非对映选择性邻位金属化报道于1969年。Arata
i等选择2甲基哌
f啶为导向基,用正丁基锂和干冰处理得到氨基酸中间体,再通过季铵盐化、钠汞齐还原以及重氮甲烷甲基化三步,可以最终94的光学纯度得到产物2甲基二茂铁甲酸甲酯。虽然不久后Ugi等重复此实验只得到67的光学纯度,并就此提出质疑,但是该报道作为非对映选择性邻位金属化的首例是没有争议的。
随后的一年,Ugi等以NN二甲基二茂铁乙基胺为底物进行非对映选择性邻位金属化。他们从二茂铁乙醇3出发,先后与光气和二甲胺反应得消旋产物rac4,再用酒石酸进行拆分可以十克级的规模高收率得到NN二甲基二茂铁乙基胺的两个对映异构体R4与S4。
对该中心手性底物R4进行邻位锂化,其中的一个非对映异构中间体因为空间位阻而占优,非对映选择性达到优秀水平,最后用亲电试剂淬灭锂化中间体可以得到平面手性的12二取代二茂铁氨基化合物RSp5,氨基季铵盐化后,可以进一步发生消除反应或者亲核取代反应,从而转化为多种平面手性的12二取代二茂铁衍生物。Ugi等报道的这个手性底物在二茂铁衍生物的r