阿那曲唑质量研究
目的阿那曲唑是一种有效的、高选择性的第三代芳香酶抑制剂主要用于绝经后妇女乳腺癌的治疗应用广泛13。《美国药典》USP36NF31起至USP40NF35、EP92和《中国药典》2015年版二部4均收载了阿那曲唑原料药。
由于阿那曲唑原料药是通过合成后精制获得合成工艺的不同有可能产生不同的杂质因此必须对研制产品进行全面的质量考察。本实验针对自制的阿那曲唑原料药开展质量研究对其中的有关物质检测方法进行了详尽的研究与改进57为提高阿那曲唑原料药的质量控制水平提供参考。
方法和结果本文通过外观、引湿性试验、溶解度试验、熔点测定考察了阿那曲唑的性状且考察了红外光谱鉴别、紫外光谱鉴别、液相保留时间、显色反应鉴别。其中液相保留时间鉴别专属性强而红外光谱证明与本品分子结构中的官能团一致均是原料药有效的鉴别手段。
本文根据阿那曲唑分子结构的特点与合成工艺的特点采用色谱法考察其在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物等有关物质。首先对美国药典USP36NF31阿那曲唑质量标准中提到的色谱系统进行考察采用起始物料中间体USP中的已知杂质在上述色谱条件下进行全波长扫描检测分析了各成分的最大吸收波长选择了210
m215
m为合适的检测波长并考察了检测方法的专属性专属性试验结果显示该色谱系统能有效分离并检出阿那曲唑原料药中的杂质。
最终根据上述选择结果进行了方法学验证验证参数包括方法专属性、检测限、定量限、溶液稳定性和有关物质的精密度验证结果显示该检测方法符合
f各项测定要求。其次对2015版药典中阿那曲唑质量标准中提到的色谱系统进行考察并进行色谱系统的最优化获得“方法3”根据最优化选择结果进行了方法学验证验证参数包括方法专属性、检测限、定量限、溶液稳定性和有关物质的精密度验证结果显示该检测方法符合各项测定要求并进行杂质归属。
最后取成熟工艺合成的三批阿那曲唑原料药与原研产品及已上市的产品在两种色谱系统条件下比对检测结果并根据最终的比对情况暂定“方法3”为本公司生产的阿那曲唑原料药有关物质检测用的色谱系统。后来又对EP92阿那曲唑质量标准中提到的色谱系统进行考察主要是考察了其中已知杂质的精密度检测限定量限溶液稳定性及对三批生产验证批样品进行杂质比对可知在生产验证批当中不能检出EP92所述的已知杂质。
阿那曲唑色谱系统的比对试验持续考察中若近效期内的三批生产验证批样品今年不能检出EP92r