促肾纤维化基因的上调，但不能改善白蛋白尿、肾小管损伤及肾小球硬化。SGLT2抑制剂可导致肾小球旁器缺氧，显著增加低密度的邻肾小球细胞中囊泡的数量，刺激细胞分泌肾素，并可能参与RAS的激活。且SGLT2抑制剂可通过减少巨蛋白表达来减少近端小管中的白蛋白重吸收，增加尿白蛋白排泄，导致白蛋白尿5，9。磷酸烯醇式丙酮酸羧激
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酶1（PEPCK1）和葡萄糖6磷酸酶（G6Pase）是糖异生过程的关键限速酶，达格列净可增加PEPCK1、G6Pase的表达，导致肝糖原增加、血糖升高，高血糖通过细胞凋亡途径引起肾小球基底膜增厚、内皮细胞融合及线粒体的肿胀、坏死，加重肾小管损伤11。
3SGLT2抑制剂的肾脏外作用
31降糖作用
SGLT2抑制剂通过降低肾糖阈UGE，UGE与基线葡萄糖浓度呈正相关。因此，SGLT2抑制剂的降糖效果取决于基线血浆葡萄糖水平，且对UGE的作用呈剂量依赖性增加6。在不增加胰岛素浓度的情况下，SGLT2抑制剂通过增加UGE来降低血糖，SGLT2抑制剂抑制葡萄糖转运的作用与肾功能水平无关1213。对于饮食运动及利拉鲁肽单药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用鲁格列净治疗52周时糖化血红蛋白（HbA1c）较基线下降068，空腹血糖下降321mgdL，餐后2h血糖下降565mgdL14。
32降低血压
NaH交换异构体3（NHE3）是H葡萄糖调节转运蛋白，在肾近端小管中与SGLT2共位点，SGLT2受抑制时NHE3活性也被抑制15。SGLT2抑制剂降低血压过程中，早期可显著增加尿葡萄糖排泄，导致渗透性利尿，尿钠排泄增加引起的血浆容量减少均可降低收缩压。后期则主要通过抑制NHE3减少近端小管中的钠重吸收，增加尿钠排泄，引起渗透性利尿、血浆容量减少，从而降低收缩压及舒张压16。
33降低尿酸
2型糖尿病患者中常合并高尿酸血症，升高的血尿酸水平可能加速肾病的发展。SGLT2抑制剂不直接影响肾脏对尿酸的排泄，而是通过作用于近端小管的葡萄糖转运蛋白9（GLUT9）异构体2或其他转运蛋白增加尿糖排泄，抑制集合管对尿酸的重吸收，尿酸排泄率增加从而降低血尿酸水平17。
34减轻体重
在LookAHEAD（糖尿病健康行动）多中心随机临床试验中18，减轻体重有利于降低肾病相关危险因素。恩格列净可增加脱钩蛋白1的表达及棕色脂肪选择性基因的mRNA水平，提高在骨骼肌中腺苷活性蛋白激酶和乙酰CoA曲霉素磷酸化，促进脂肪褐化19。SGLT2抑制剂可减少脂肪含量及内脏脂肪面积，且治疗前内脏脂肪面积越大，治疗后内脏脂肪面积的减少越显著20。与安慰剂比较，SGLT2抑制r