济支出明显增加。钠葡萄糖协调转运蛋白2（SGLT2）抑制剂除有效控制血糖外，还有
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降低血压、降低尿酸、减轻体重等作用，且大量研究证实SGLT2抑制剂具有肾脏保护作用。本文针对SGLT2抑制剂治疗DKD的研究进展进行综述。
1DKD概述
正常情况下，原尿中几乎所有的葡萄糖通过近端小管重吸收入血，当近端小管重吸收达到上限即肾糖阈时，多余的葡萄糖则经尿液排出。近端小管上皮细胞在顶膜表达SGLT2，在基底外侧膜上表达葡萄糖转运蛋白2（GLUT2），滤液中的葡萄糖和钠在近端小管以2∶1比例通过SGLT跨膜转运至上皮细胞内后，葡萄糖可通过GLUT2被动向血浆转运、重吸收入血，从而导致血糖升高2。
在DKD发生发展过程中，高血糖可刺激肾小球中细胞色素C及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9在线粒体的释放，细胞色素C在线粒体释放并形成凋亡体，引起间质细胞的应激和损伤，导致肾小球系膜细胞的细胞毒性和间质细胞凋亡3。肾脏缺氧时，人类肾脏近肠管状细胞中缺氧诱导因子1（HIF1）和肾损伤分子1（KIM1）的表达显著增加，可引起糖尿病肾纤维化45。此外，代谢紊乱、炎症、缺氧、氧化应激等可直接或间接导致肾脏损伤。
2SGLT2抑制剂对肾脏的作用
在高血糖状态下，肾小球过滤的尿葡萄糖增加，SGLT2在近端肾小管的表达增加，导致葡萄糖和钠重吸收增加，引起血糖升高和体液增加。SGLT2抑制剂可通过降低肾脏葡萄糖重吸收的阈值，使尿葡萄糖排泄（UGE）增加，从而降低血浆葡萄糖水平6。
研究显示5，伊格列净可降低小鼠尿中KIM1的排泄，减少中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）的表达，大剂量伊格列净还可通过减少8羟基2′脱氧鸟苷的尿排泄改善氧自由基引起的DNA损伤。血管紧张素Ⅱ受体1（AT1R）依赖性激活可增强环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，介导葡萄糖诱导的上游刺激因子2（USF2）在肾脏中的表达，而USF2的过度表达参与糖尿病状态下肾小管间质纤维化的过程7。SGLT2抑制剂可使AT1R表达下调，改善肾素血管紧张素醛固酮系统（RAS）的激活，显著增加抗氧化酶的表达水平，降低氧化应激产生，减少肾间质纤维化8。SGLT2抑制剂还可增加肾小球体积，同时可显著改善肾小球系膜扩张、减少远端肾小管中的糖原积累，从而减轻肾小管损伤、少蛋白尿9。
然而另一部分研究则显示，SGLT2抑制剂不能改善肾损伤甚至会加重肾损伤。研究显示10，恩格列净使肾小管损伤标志物KIM1和NGAL的尿排泄显著增加，通过减少炎性因子的表达来减少部分r