新型表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的设计、合成和构效关系研究
肿瘤是威胁人类生命的常见疾病，许多肿瘤中可见不同酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活，这些受体的过度表达或激活，致使细胞内信号异常激活，导致细胞转化、不断增殖，抵抗凋亡，促进肿瘤的发生、发展。表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）家族是一类研究较多的酪氨酸蛋白激酶。
临床证明，人类头颈、咽喉、胃、胸、肺、胰腺、结肠、直肠、卵巢及膀胱等部位的肿瘤中均有高表达的EGFR及其配体，它们的表达水平与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、凋亡、血管生成等过程密切相关。因此，EGFR特异性抑制剂对肿瘤治疗有重要价值。
EGFR抑制剂主要包括两大类：一类是大分子抑制剂，如单克隆抗体、双特异性抗体、单链Fv抗体、免疫毒素轭合物等；另一类是小分子抑制剂，其中AstraZe
eca公司的IressasupTMsup和Roche／Ge
e
tech公司的TarcevasupTMsup已先后于2002年、2004年上市。本论文在对一系列喹唑啉类EGFR酪氨酸激酶抑制剂构效关系研究的基础上，归纳出抑制剂的药效团模型，根据模型特征，结合文献中利用同源模拟和分子对接方法推测得到的抑制剂酶结合模式，运用药物化学原理和方法，设计合成了四类化合物：水杨酰胺类化合物及类似物（第Ⅰ类），三嗪类化合物（第Ⅱ类），嘧啶类化合物（第Ⅲ类）和嘌呤类化合物（第Ⅳ类）。
本论文共合成目标化合物96个，其中水杨酰胺类化合物及类似物共76个。所有化合物全部经sup1supHNMR（300MHz，400MHz）和MS（EI、FAB、
fESI）确证结构，其中61个化合物经过HRMS（EI、FAB）鉴定。对所有目标化合物进行了EGFR酪氨酸激酶体外抑制活性试验，并对构
效关系进行了分析和讨论。目标物中水杨酰胺类化合物及类似物活性较高，部分化合物显示了与阳性对照接近或相当的抑制活性。
进一步测定了苯甲酰苯胺类化合物对EGFR高表达肿瘤细胞的抑制活性，也获得了较好的结果，其中化合物DW0964205继续进行了裸鼠异体移植瘤的生长抑制试验、小鼠MTD试验以及体内药物代谢情况的初步研究，结果显示：DW0964205能够明显抑制体内肿瘤生长，毒性低，吸收消除较快，全面药效学评价和急性毒性试验仍在进行中。
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