型和克隆演变模型）仍不能全面解释其发展演变过程，从而掩盖了肿瘤干细胞发展的关键过程。因此，全面概括并提出描述肿瘤干细胞演变过程的新模式及在此基础上对肿瘤干细胞“干性”等生物学特征的研究是非常重要的，将为探寻肿瘤干细胞特异性靶点带来思路，并为靶向干预肿瘤干细胞的转化医学研究提供理论基础。基于以上思路，本研究旨在从现有的肿瘤干细胞模型出发，以白血病和消化道肿瘤为研究对象，深入研究肿瘤干细胞演化过程及其各阶段与“干性”密切相关调控通路，阐明“肿瘤干细胞的动态演进过程”及分子机制，以此来带动该领域关于遗传学及表观遗传学的研究。深入探讨肿瘤干细胞的“干性”以及转移潜能（EMT）等生物学功能的调控，阐明肿瘤干细胞在肿瘤转移过程中的详细机制。更重要的是，针对“干性”特征及转移潜能等，从转化医学的角度去发掘可干预的治疗靶点，开发有效的小分子抑制剂等干预方法和手段。（二）课题设置本项目将围绕“肿瘤干细胞的动态演进与干预”这个核心，系统研究肿瘤干细胞的动态演进过程、及该过程中“干性”特征和转移潜能的获得机制与临床意义，以干预调控通路、诱导细胞凋亡、阻断代谢途径等为切入点，针对各阶段调控通路中的关键分子，制定干预手段，靶向肿瘤干细胞关键信号传导通路，以期根治肿瘤。本项目设置四个研究课题：【研究课题一】从探讨肿瘤干细胞的动态演进模型入手，结合表型、功能和遗传学变异的多样性，准确地鉴定和分离肿瘤干细胞起始和发展各个阶段的细胞，即起源细胞、前肿瘤干细胞和肿瘤干细胞，明确演变过程中各个阶段遗传学和表观遗传学改变，探讨对肿瘤病因学和治疗学的临床意义。（经费比例：18）【研究课题二】应用肿瘤干细胞演变过程中的各阶段细胞、或患者标本中的肿瘤干细胞，进行高通量的测序分析，筛选与干细胞“干性”、凋亡通路、转
f移特性、代谢调节通路等密切相关的候选分子，开展体内外实验进行功能鉴定及临床标本验证，并收集临床标本验证其临床意义，与此同时发展前期工作基础，挖掘AuroraA、GSK3β、Bmi1等分子在肿瘤干细胞“干性”调控方面的具体分子机制。（经费比例：28）【研究课题三】应用已有的动物模型，结合体内外转移相关实验，研究筛选到的与肿瘤干细胞转移潜能相关的候选分子，研究“干性”相关基因调节细胞发生转移及EMT的生物学行为机制。（经费比例：28）【研究课题四】结合研究课题一、二、三中得到的肿瘤干细胞演化过程、“干性”r