粒送服。四、特殊问题考虑要点（一）检测物质
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f1原药代谢物（Pare
tDrugMetabolites）一般推荐仅测定原形药物，因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异。对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，如果同时满足以下两点，则应同时予以测定：1）代谢产物基本上产生于进入机体循环系统以前，如首过效应、肠壁细胞内、肠道内代谢等；2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。以上原则适用于包括前体药物在内所有药物。建议用置信区间法评价原形药物的生物等效性。代谢产物的数据用于支持临床疗效的可比性。如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可用初级代谢产物数据通过置信区间法评价药物的生物等效性。2对映体外消旋体（E
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tiomersRacemates）通常推荐用非手性的检测方法进行生物等效性研究。若同时满足以下条件，则需分别测定两个异构体：1）两对映异构体药效动力学（PD）不同；2）两对映异构体药代动力学（PK）不同；3）两对映异构体中占少数的异构体发挥主要疗效；4）至少有一个对映异构体在吸收过程呈现非线性特征（随着药物吸收速率的变化，两对映异构体浓度比例发生改变）。（二）长半衰期药物
对于半衰期较长（24小时以上）的口服常释制剂，若试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性评价。交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。无论交叉
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f设计还是平行设计，均应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段（通常需23天）。可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物吸收的峰值和总暴露量。如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC072hr来代替AUC0t或AUC0∞。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则不能采用截取的AUC评价生物等效性。（三）Cmax出现在首个样品的情况
生物等效性研究中，有时出现第一个生物样品即为最高浓度值的现象，可能导致对真实Cmax值的估计产生偏差。预试验有助于避免此种现象的出现。第1个采样点设计在给药后515分钟以内，之后在给药后1小时以内采集25个样品，一般就足以获得药物的峰浓度。对首个样品为Cmax，且未采集早期（给药后515分钟）样品的受试者数据，一般不纳入整体数据分析。（四）含酒精饮料对调释制剂的影响
饮用含酒精的饮料可能会影响药物自调释制剂中释放。酒精会改变药物释放特性，导致药物过快释放，并改变药物体内暴露量，进而影响r