期较长(大于24小时)的药物,可选择第2种试验设计,即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验
2
f设计(重复设计)是前两种的备选方案,是指将同一制剂重复给予同一受试者,可设计为部分重复(单制剂重复,即三周期)或完全重复(两制剂均重复,即四周期)。重复设计适用于部分高变异药物(个体内变异≥30),优势在于以较少数量的受试者进行试验。
对于高变异药物,可根据参比制剂的个体内变异,将等效性评价标准作适当比例的调整(refere
cescaledaverageBE)。(二)受试者选择
受试者的选择一般应符合以下要求:1)年龄在18周岁以上(含18周岁);2)应涵盖一般人群的特征,包括年龄、性别等;3)如果药物拟用于两种性别,一般情况下,研究入选的单一性别受试者例数不低于总例数的13;4)如果药物主要适用于老年人群,应尽可能多地入选老年受试者(60岁及以上的人);5)入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计学效力的要求,但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求(一般不鼓励划分亚组进行统计分析)。
筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时,可入选试验药物拟适用的患者人群,并且在试验期间应保证患者病情稳定。(三)参比制剂的选择
仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品为参比制剂,以保证仿制药质量与原研产品一致。(四)给药方法
1单次给药研究
3
f通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性,因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法敏感,更易发现制剂释药行为的差异。
2稳态研究有时出于安全性考虑,需入选正在进行药物治疗,且治疗不可间断的患者时,可在多次给药达稳态后进行等效性研究。(五)餐后生物等效性研究食物与药物同服,可能影响药物的生物利用度,因此需进行餐后生物等效性试验来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。建议采用单剂量、两周期、两制剂、两顺序交叉试验设计进行餐后生物等效性试验。对于口服常释制剂,通常需进行空腹和餐后生物等效性试验。但是当参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用(饭前1小时或饭后2小时服用)时,则可不进行餐后试验。对于仅能与食物同服的口服常释制剂,除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外,均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性试验。如有资料充分说r