了位置和功能上的参考。另外从治疗角度来讲，明确这些特殊类型糖尿病的致病基因也有利于选择相应的治疗方案。比如，我们已知磺脲类药物作用的靶点KCNJ11，而新生儿糖尿病致病基因是KCNJ11的发现使我们明确了治疗这种糖尿病的最好方法就是应用磺脲类药物而不再需要胰岛素治疗。不足：受遗传学标志的覆盖率及分型技术等的限制，加之连锁分析与复杂疾病的符合度较低等原因，鉴定易感基因时易出现信号不强、遗漏多和重复性差等缺陷，因此，该研究策略对识别多基因遗传背景的T2DM易感基因收效甚微。糖尿病httpwwwmbglwcom（2）基于病例对照研究的候选基因研究策略。基本原理：通过选择与血糖稳态、脂代谢及信号传导等有关的基因作为候选基因，通过比较各个基因的多态性在患者与正常对照中的差别是否有显着性，来筛查可能的易感基因。成果：同样不理想。曾对数百个候选基因进行了研究，2006年以前，虽然在不同人群中有多个易感基因被发现（如ENPP1、IRS1、IRS2、PPARγ、KCNJ11），但只有PPARγE23和KCNJ11这雨个基因在多个病例一对照研究中得到了一致的结果。另外，2007年，Sa
dhu等应用候选基因策略在英国人群和德系犹太人发现了WFS1与T2DM的相关性，并以大样本荟萃分析进一步证实了这种相关性。不足：该策略只能发现和验证已知功能的候
f选基因在T2DM中的作用，而不能带领我们了解和发现新的未知的疾病相关代谢通路。由于我们对与血糖稳态相关的许多代谢通路还不清楚，导致候选基因的选择本身就很局限，加之早期病例对照研究样本量小，无法克服这类研究设计的固有缺陷（如更易受人群分层、遗传异质性和对轻中度作用基因的研究把握度低等因素）影响，研究结果重复性差。（3）候选基因定位克隆策略。基本原理：该策略是定位克隆法和候选基因法的结合，是对定位克隆的改进。该方法首先将T2DM易感基因定位到某一染色体区域，然后再找出区域内的所有基因，根据这些基因的生化特性、表达时空特异性、功能结构域等筛选与疾病相关的候选基因，以病例对照研究确定致病基因。成果：Gra
t等应用这种策略发现冰岛人群TCF7L2多态性与T2DM显着相关。不足：在该策略中，锁定连锁区只是易感基因定位的第一步，由于连锁区往往已经分布成百上千个基因，常常会在锁定了一个可疑区域以后候选基因筛查却无功而返，使得该定位策略相当被动。（4）通过表达水平的改变发现易感基因（表型克隆策略）。基本原理：生物体内任意细胞中得以表达的基因不足10，而这些基因的表达是按时间和r