FDA警告信案例分析常州凯普生物化学有限公司
摘要本文结合２００８年初以来美国FDA通报的被怀疑为使300多名美国消费者致病的“肝素钠不良反应事件”相关调查以及FDA对常州凯普生物化工有限公司现场检查过后发布在FDA官网上的缺陷信和警告信中的重要内容进行了回顾性的分析。其目的是使更多的人了解FDA现场检查期间检察官所关注的控制点和控制所需要达到的程度，共同面对FDA加大对中国API厂家控制后即将面临的压力。“肝素钠不良反应事件”是指，根据美国药监局发布的消息，从2007年12月中旬至2008年1月，美国百特公司连续接到报告称，大约有350人在使用了该公司生产的肝素钠后，产生严重的过敏反应，其中四人已经死亡。据外电报道，美国FDA经过调查后确认，百特公司生产的问题肝素钠的有效成分，来自中国江苏省常州凯普生物化学有限公司。由于人为失误以及信息技术系统缺陷等原因，美国FDA至事发前从未对其进行过常规审批前检查。2008年2月11日，美国FDA向中国SFDA通报了在美国使用肝素钠集中发生不良反应事件的信息，SFDA予以了高度重视，与商务部、农业部、海关总署、工商总局、质检总局成立了部级协调工作小组，对相关企业进行联合调查，对药品进行平行检验，并通过各种方式与美国FDA沟通信息和交换意见。美国FDA已派出的两名检查员于2月20日抵达常州，对常州凯普公司进行为期5天的现场检查。SFDA派出观察员，配合了美方的检查工作。FDA缺陷信于2月26日开出483表。1、肝素钠USP工艺中没有建立关键工艺步骤，也没有在恰当的特定步骤报告并且有效的去除杂质，如蛋白质，核苷，病毒，内毒素，细菌和重金属。年检报告也无法提供。肝素钠USP工艺验证报告所确定的生产规模增大和参数变更等并不能证明是为了去除某个原料残留所做出的改进。2、没有对肝
f素钠USP产品建立杂质概况，也没有在稳定性方案试验中评估降解产物。3、由于生产指令中不包含操作指南的描述，不包含实际的手工设置温度和时间，以及操作者没有记录观察报告比如用于计算的测量水平，所以肝素钠USP工艺的生产指令不完善。4、对氮检测，蛋白质和总微生物数量这些肝素钠USP和肝素钠粗品检测所用到的USP检测方法执行方法确认试验来证明在实际使用条件下这些方法是适合的。另外，缺少日常的残留数量的释放性检测。5、失败批次的OOT（偏离正常趋势）调查分析被批准为完善的，但是并不能确定问题的原因。例如：对氮检测不合格的某个批次成品进行了返工r