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DNA甲基化
DNA甲基化(DNAmethylatio
)是最早发现的修饰途径之一,大量研究表明,DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变,从而控制基因表达。
含义:
在甲基转移酶的催化下,DNA的CG两个核苷酸的胞嘧啶被选择性地添加甲基,形成5-甲基胞嘧啶,这常见于基因的5CG3序列。大多数脊椎动物基因组DNA都有少量的甲基化胞嘧啶,主要集中在基因5端的非编码区,并成簇存在。甲基化位点可随DNA的复制而遗传,因为DNA复制后,甲基化酶可将新合成的未甲基化的位点进行甲基化。DNA的甲基化可引起基因的失活,DNA甲基化导致某些区域DNA构象变化,从而影响了蛋白质与DNA的相互作用,甲基化达到一定程度时会发生从常规的BDNA向ZDNA的过渡,由于ZDNA结构收缩,螺旋加深,使许多蛋白质因子赖以结合的原件缩入大沟而不利于转录的起始,导致基因失活。另外,序列特异性甲基化结合蛋白(MBDMeCP)可与启动子区的甲基化CpG岛结合,阻止转录因子与启动子作用,从而阻抑基因转录过程。
DNA甲基化主要形成5-甲基胞嘧啶(5mC)和少量的N6甲基腺嘌呤(N6mA)及7-甲基鸟嘌呤(7mG)
结构基因:
含有很多CpG结构,2CpG和2GPC中两个胞嘧啶的5位碳原子通常被甲基化,且两个甲基集团在DNA双链大沟中呈特定三维结构。基因组中60~90的CpG都被甲基化,未甲基化的CpG成簇地组成CpG岛,位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点。有实验证明超甲基化阻遏转录的进行。DNA甲基化可引起基因组中相应区域染色质结构变化,使DNA失去核酶ouml限制性内切酶的切割位点,以及DNA酶的敏感位点,使染色质高度螺旋化,凝缩成团,失去转录活性。
5位C甲基化的胞嘧啶脱氨基生成胸腺嘧啶(CT转换),由此可能导致基因置换突变,发生碱基错配,如果在细胞分裂过程中不被纠正,就会诱发遗传病或癌症。
酶的分类:
动物中DNA甲基转移酶有两种:1)DNMT1,持续性DNA甲基转移酶作用于仅有一条链甲基化的DNA双链,使其完全甲基化,可参与DNA复制双链中的新合成链的甲基化,DNMT1可能直接与HDAC(组蛋白去乙酰基转移酶联合作用阻断转录;2)DNMT3a、移酶可能参与细胞生长分化调控,其中DNMT3b在肿瘤基因甲基化中起重要作用。
去甲基化
有两种方式:1)被动途径:由于核因子NF粘附甲基化的DNA,使粘附点附
f近的DNA不能被完全甲基化,从而阻断DNMT1的作用;2)主动途径:是由去甲基酶的作用,将甲基基团移去的过程。在DNA甲基化阻遏基因表达r
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