国弗吉尼亚州威廉斯堡某医院肺结核爆发28，201例结核菌素试验阳性者预防性服用异烟肼，定期监测显示绝大多数患者在疗程中并未出现血清生化试验异常，即为耐受；有3例在疗程中曾出现血清ALT升高达15～30ULN，伴TBil＞3mgdL，但未经停药至1年时检测发现均自行恢复至基线水平，即为适应。在他克林和其他一些药物的临床研究中2931，也发现存在这种不同反应。四、发病机制DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未充分阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的“上游”事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的“下游”事件。药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型
fDILI3233。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系（细胞色素P450等Ⅰ相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系）、跨膜转运蛋白（ATP结合盒B11等）及溶质转运蛋白（阴离子转运多肽1B1等）的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常3437，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答38，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。药物及其活性代谢产物诱导的肝细胞线粒体受损和氧化应激可通过多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡3947。持久和过强的内质网应激反应（ERSR）将打破非折叠蛋白反应（UPR）对应激的缓解效应，促进DILI进展4852。药物及其代谢产物可活化多种死亡信号通路，促进细胞凋亡、坏死和自噬性死亡的发生5356。适应性免疫攻击可能是DILI的最后共同事件。首先，细胞损伤和死亡所产生的危险信号可活化抗原递呈细胞而诱导适应性免疫攻击。其次，许多药物代谢产物可能作为半抗原与宿主蛋白结合形成新抗原。若适应性免疫应答针对新抗原中的宿主蛋白，将导致自身免疫应答；若识别新抗原中药物代谢产物，将导致抗药物免疫应答5763。此外，适应性免疫应答不仅可以介导IDILI，还可能引起肝外免疫损伤，产生发热和皮疹等全身性表现。炎症应答主要是与免疫激活及一系列相关细胞和分子事件的组合，炎症和药物暴露的相互作用是DILI发病机制的重要假说之一。外源性炎症既是DILI的独立易感因素，也是促使DILI进展的因素64；而
f药物或其代谢产物也可激发肝内炎症应答，促使DILI进展6468。最后需r