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从人工合成胰岛素到蛋白质折叠研究
作者：王志珍来源：《科学》2015年第05期
每个科学家的工作必定是站在前人的肩膀上，再向上去攀登新的高峰。作者的研究主要涉及“蛋白质折叠问题”，许多思想火花和实验设计直接或间接地源于“胰岛素人工全合成”的“肩膀”。此文与读者分享对蛋白质折叠问题的认识，介绍中国科学家对蛋白质折叠问题研究的贡献，并以此纪念我国科学家成功地人工全合成结晶牛胰岛素50周年。蛋白质科学发展至今，大概可分为三个阶段。由于前期层析技术的发明得以提供纯蛋白，使胰岛素一级序列测定，肌红蛋白和血红蛋白的三维结构测定在1950年代取得成功，蛋白质科学的发展进入到第一个黄金时代。伴随“基因时代”DNA重组技术的出现，得以制备各种突变蛋白，1980年代分子生物学的发展把蛋白质科学推向第二个黄金时代。21世纪进入后基因组时代，作为生命活动主要承担者的蛋白质的研究，又开创了一个辉煌局面，成为她在生命科学发展史上的第三个黄金时代。蛋白质折叠问题“蛋白质折叠（protei
foldi
g）”可归于分子生物学中心法则中的科学问题，也就是说遗传信息如何从一维的氨基酸序列，传递到三维的功能蛋白质分子。应该说这是蛋白质科学中至今还没有解决的问题。20世纪五六十年代，美国国立卫生研究院的安芬森（CBA
fi
se
）从牛胰核糖核酸酶A的氨基酸序列与生物活性、构象之间关系的系统研究中得到著名的安芬森命题：蛋白质肽链的氨基酸序列含有该蛋白三维结构的全部信息。也就是常说的“蛋白质一级结构决定高级结构”，从而开拓了“蛋白质折叠”的新领域，其指导“蛋白质折叠”研究的经典原理为“自发自组装原理（spo
ta
eousselfassemblypri
ciple）”，即“细胞中新合成的多肽链不需要其他分子帮助，也不需要进一步耗能，就可以获得其功能结构”。1972年安芬森在斯德哥尔摩接受诺贝尔化学奖的演讲中谈到，他们的成功受到以往工作的影响，早在1930年代和1950年代，就有许多科学家观察到蛋白质变性的可逆性，这种自然选择的真谛是通过还原变性核糖核酸酶的重新氧化折叠和复性的研究认识到的。说到蛋白质变性，必须提到为国际科学界所肯定的中国科学家的杰出贡献。1999年，库珀（ACooper）为纪念安芬森而撰写的文章《蛋白质折叠和稳定性的热力学》中指出：“蛋白质折叠早期的杰出研究，特别是吴宪、安芬森、谢拉加（HAScheraga）、埃兹尔（JTEdsail）等的工作奠定了现代蛋白质折叠的基础。”1995年笔者在德r