有人曾今说过这句名言:“宇宙是不对称的,生命世界也是不对称的。”诚然,自然界往往大量存在物质的其中一种手性异构体,例如自然界中存在的氨基酸为L构型,而蛋白质与DNA又都是右旋的螺旋构象。虽然从分子式上看,这些物质一模一样,化学性质也几乎没有差别,但其空间结构存在差异,构成了实物与镜像的关系,不能重叠。令人类惊醒的是,这些被称为对映异构体的药物等化合物的异构体往往表现出不同甚至相反的生物活性。因而,从事化学制药需要克服的一个困难之一就是如何获得对映体纯的化合物。要想获得对映体纯的化合物,就离不开不对称有机合成。随着科学的不断发展,不对称有机反应在测定手性化合物的相对和绝对构型以及制备光学活性有机化合物等方面都发挥了非常重要的作用,尤其是在制药工业方面。由于不对称有机反应的迅速发展,使得越来越多的药物得到更多的制备。其中β氨基酸衍生物是药物中间体的重要组成部分,然而大部分都不是天然就有的。因此,不对称的Ma
ich反应是合成光学β氨基酸及其衍生物的重要方法之一。下面介绍满Ma
ich反应历史及其不对称合成。Ma
ich反应的历史及其反应机理在大约19世纪末的时候就有人利用了以酚作酸组分的曼尼希碱,并且申请了专利。之后,Tolle
s、LHe
ry等人发现了其他类型的曼尼希反应,包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应,但均没有意识到其重要意义。直到1912年,曼尼夕用沙利比林和乌洛托品反应,得到一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年之内得到了解释,促使他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究,从而奠定了曼尼夕反应的基础。
说到曼尼夕,就不得不提一下托品酮。
f托品酮的合成是曼尼夕反应最经典的例子。托品酮最早的全合成是由德国化学家Willstatter在1902年完成的。这是一项很优秀,很杰出的工作,也是当时合成化学的典范。因此,他在1915年获得了诺贝尔化学奖。Willstatter以环庚酮作为起始原料,尽管路线每一步的产率都不低,但由于步骤较多,使得总产率大大降低,只有可怜的075。当然,在20世纪初能人工合成出结构如此复杂的化合物,已经是对有机合成化学发展的很大贡献。这是早期在实验室装备复杂天然产物的重要事件之一。这一份子的装配成功,标志着多步全合成的诞生。另外Willstatter在1898年已经成功以托品酮为原料,合成了大名鼎鼎的可卡因,并且阐明了可卡因的结构,这足以证明他是一位配得上诺贝尔化学奖的杰出化学家。以下是他合成r