妇女中进行充分的和严格的临床试验。在临床研究中有7位妊娠者用奥氮平,包括2例正常生产,1例因心血管缺氧而致新生儿死亡,3例治疗性流产和1例自发性流产。由于动物生殖毒性研究的结果并不能完全代表人的反应,所以只有当对胎儿的利益远大于危害时,才能在怀孕期使用该药物。
f3致癌性:小鼠和大鼠口服致癌研究表明,在两个78周的研究中,小鼠分别口服奥氮平剂量为3,10,3020mgkg天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的085倍)025,8mgkg和2,天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的0062倍)。雄性大鼠口服奥氮平,剂量为025,1,25,4mgkg天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的0132倍),雌性大鼠剂量为025,4,1,8mgkg天(以体表面积计,相当于人最大推荐日剂量的0134倍),时间为2年的致癌性研究。在小鼠的一项研究中,雌鼠在给予8mgkg天的剂量下,肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率明显增加。在另一个研究中,雌鼠在10,3020mgkg天剂量时未见肝脏血管瘤和血管肉瘤的发生率增加,但在3020mgkg天组,雌性动物早期死亡发生率高。雌性小鼠≥2mgkg天,雌性大鼠≥4mgkg天时,乳腺瘤和腺癌发生率明显增加。研究表明,精神抑制类药可升高啮齿类动物催乳素的水平。在奥氮平致癌研究中,未测定血清催乳素的水平,但在亚慢性毒性研究中,用与致癌研究相同的剂量,奥氮平可使大鼠血清催乳素的水平升高4倍。啮齿类动物长期服用精神抑制类药后乳腺癌发生率增加,此认为可能与催乳素的调节有关。啮齿类动物催乳素引起内分泌肿瘤的发生与人类的相关性尚不清楚。
药代动力学:
奥氮平口服吸收良好,5至8小时达到血浆峰值浓度。吸收不受进食影响。在研究剂量为1到20毫克的临床研究中,奥氮平的血浆浓度呈线性,且与剂量成比例。奥氮平通过结合和氧化反应在肝脏代谢。主要循环代谢产物是10N葡萄糖苷酸,从理论上说,此代谢物不会通过血脑屏障。细胞色素P450异体CYP1A2和CYP2D5参与N去甲基和2羟甲基代谢产物的形成。在动物研究中,这两种代谢产物的体内药理学活性均显著小于奥氮平。主要的药理学活性来自于奥氮平本身。健康个体口服该药后,最终清除的平均半衰期为33小时(5至95为21至54小时),血浆平均清除率为26L小时(5至95为12至17L小时)。奥氮平的药代动力学参数随吸烟状况、性别和年龄而变化。总结如下。
吸烟状况、性别以及年龄虽然能影响奥氮平的清除率和半衰期,但这些因素单独发生影响的
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