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基于分子模拟技术筛选剂
作者：雒刚刚路芳乔连生李勇张燕玲来源：《中国中药杂志》2016年第16期
中药激动
摘要肝X受体β（liverXreceptorβ，LXRβ）与体内胆固醇代谢密切相关，是治疗高脂血症的药物新靶点。该文以LXRβ激动剂为载体，利用3DQSARpharmacophore（Hypoge
）模块构建定量药效团，得到最优的药效团模型包含1个氢键受体，1个芳环基团和2个疏水基团，药效团的5项评价指标分别为：训练集化合物的预测活性值和实验活性值的相关系数（correlatio
）为095、模型的费用函数（Δcost值）为12865、活性化合物有效命中率（HRA）为8444、辨识有效性指数（IEI）为258、综合评价指数（CAI）为218。利用最优药效团模型筛选中药化学成分数据库（traditio
alChi
esemedici
edatabase，TCMD），初步获得309个潜在的中药活性成分。随后利用Libdock分子对接方法进一步精制筛选结果，基于原配体的打分值以及关键氨基酸建立筛选规则，最终得到去甲氧基姜黄素、异甘草黄酮醇、胀果甘草查尔酮E、水飞蓟宁4个化合物为潜在的LXRβ激动剂。该研究可以高效、低耗的筛选潜在的LXRβ中药激动剂，为抗高血脂新药研发提供助力。关键词LXRβ激动剂；药效团；虚拟筛选；分子对接；中药高脂血症是一种或几种脂质由于脂质代谢紊乱引起脂质水平异常的一种病症，是引起心脑血管疾病的一个主要因素。脂质代谢紊乱表现在甘油三酯过度合成、胆固醇代谢平衡失调等方面1。近年来研究发现，肝X受体β（liverXreceptorβ，LXRβ）与胆固醇代谢平衡过程密切相关24。LXRβ是核受体家族成员LXRs的一种亚型，在全身各组织中均有表达。LXRs激动剂可以上调甾醇调节元件结合蛋白1c（sterolregulatoryeleme
tbi
di
gprotei
1c，SREBP1C）的表达，导致血浆中甘油三酯水平的升高和肝脏中脂肪的堆积，而选择性的激活LXRβ，诱导ATP结合盒转运蛋白A1（ATPbi
di
gcassettetra
sporterA1，ABCA1）的表达，可以升高血浆中高密度脂蛋白（highde
sitylipoprotei
，HDL）水平，从而增加胆固醇的逆向运转5，而不会导致肝脏内脂肪的堆积。因此，LXRβ已成为一个治疗高脂血症的药物新靶点6。分子模拟技术由于高效、低耗等优点，已经被广泛用于新颖化合物的筛选和分子机制的研究。例如：RellaM等利用药效团和分子对接技术筛选得到血管紧张素转换酶2（a
giote
si
co
verti
ge
zyme2，ACE2）抑制剂7，宋向岗等利用分子对接技术探讨了川芎治疗脑缺血的物质基础及分子作用机制8。中药具有低副作用和高活性的特征，在治疗复杂疾r