130名滋养细胞疾病患者的DPYD遗传多态性和DPD活性分析
蔡乐，万希润，杨秀玉，朱珠（通讯作者）（北京协和医学院中国医学科学院北京协和医院药剂科，北京100730北京协和医学院中国医学科学院北京协和医院妇产科，北京100730）
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背景：背景：二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是5FU分解代谢的限速酶，其活性的高低将影响到5FU代谢的快慢，也是关系到其他氟化嘧啶类药物毒性的分解代谢限速酶。DPD由二氢嘧啶脱氢酶基因（DPYD）编码产生，DPYD序列上碱基的突变可能导致DPD活性缺乏。检测DPD活性和DPYD基因多态性可能有利于预测氟化嘧啶类药物毒性和疗效，但国内外对此研究并不深入。目的：对接受治疗的滋养细胞疾病目的：目的患者的DPYD的5个位点进行多态性分析并测定其DPD活性，考察DPYD多态性和DPD活性的分布状况，及DPYD基因型与DPD活性的关系。方法方法：1）选择已确方法诊为妊娠滋养细胞肿瘤、使用含5FU或FUDR的常规方案治疗并签署知情同意书的患者作为化疗组，采集其血标本，测定DPD活性和DPYD基因型。2）从住院病历中筛选出发生过严重不良反应或因不良反应而停药者，发出随诊函，在患者自愿回访时采集血标本，分析DPD活性和DPYD基因型，作为回访组。用HPLCUV3）法测定UH2U比值（间接反映DPD活性），采用多聚酶链反应（PCR）直接测序的方法检测DPYD中A74G、T85C（DPYD9）、IVS141G→A（DPYD2）、C2303A和A2846T的基因型。结果：共采集到结果：结果共采集到化疗组105名，回访组25名。首次在中国人群中发现C2303A突变者，并发现DPYD2、DPYD9基因型杂合体变异者，但未发现纯合体变异者。DPYD9等位基因发生频率在化疗组和回访组中分别为693和625，呈多态性分布；DPYD2等位基因发生频率在化疗组和回访组中分别为000和200；C2303A等位基因发生频率在化疗组和回访组中分别为049和000；研究中未发现A74G和A2846T变异者。化疗组的UH2U比值为791±327，回访组比值为746±200，均呈近似正态分布，但个体间变异程度较大。携带DPYD2杂合子变异、C2303A杂合子变异患者的UH2U比值分别为466和247，均低于DPD活性均值的70，表明DPYD2和C2303A杂合子变异与DPD活性缺乏相关。含DPYD9杂合子变异患者的UH2U比值均值略低于无变异患者，但并无统计学差异。结论：）1结论：中国滋养细胞肿瘤患者中存在与DPD活性缺乏相关DPYD2

f和C2303A突变者，但发生频率可能低于1；2）DPYD9在中国人群中呈多态性分布（10发生率1），但与DPD活性降低无关。关r